Objective: Ninety-three patients diagnosed with DN from 2009 to 2019 were enrolled and immunohistochemical staining for Orai1 was performed using paraffin blocks (figure). The Renal Pathology Society DN classification (RPS class) and various clinical parameters were compared with Orai1 expression. The results were compared by dividing them into a glomerulus (G) and tubulo-interstitium (T-I). Methods: In T-I, Orai1 was overexpressed in DN compared to the control group, and Orai1 expression was significantly correlated with higher RPS class and higher interstitial fibrosis and tubular atrophy score (p < 0.001). While Orai1 expression was positively correlated with serum creatinine and chronic kidney disease (CKD) stages, estimated glomerular filtration rate and HbA1c were inversely associated with Orai1 expression (p < 0.001). In univariate logistic regression analysis, Orai1 is significant correlated with high RPS class and advanced CKD. In multivariate logistic regression analysis, Orai1 is also confirmed as a significant risk factor for advanced CKD (p = 0.002). The result of G was also similar to that of T-I. Results: Taken together, our results suggest that Orai1 is well correlated with histologic and clinical severity of DN. Therefore, Orai1 could be used as a valuable marker to evaluate DN condition and to predict the prognosis of DN. Moreover, Orai1 could provide a clue of novel therapeutic target for DN in future. Conclusions: Objective: Diabetic nephropathy (DN) is a representative disease that causes about half of all end-stage renal disease in world. However, the attempts for targeted therapy for DN have been lacking to date. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) is a primary Ca2+ influx mechanism in non-excitable cells that is mediated by pore-forming subunit Orai1 and ER Ca2+ sensor STIM1. Currently, it has been argued whether Orai1 overexpression protects or aggravates against renal pathologies. Here, we investigate the significance of Orai1 expression with clinico-pathological parameters in human DN patients. Methods: Ninety-three patients diagnosed with DN from 2009 to 2019 were enrolled and immunohistochemical staining for Orai1 was performed using paraffin blocks (figure). The Renal Pathology Society DN classification (RPS class) and various clinical parameters were compared with Orai1 expression. The results were compared by dividing them into a glomerulus (G) and tubulo-interstitium (T-I). Results: In T-I, Orai1 was overexpressed in DN compared to the control group, and Orai1 expression was significantly correlated with higher RPS class and higher interstitial fibrosis and tubular atrophy score (p < 0.001). While Orai1 expression was positively correlated with serum creatinine and chronic kidney disease (CKD) stages, estimated glomerular filtration rate and HbA1c were inversely associated with Orai1 expression (p < 0.001). In univariate logistic regression analysis, Orai1 is significant correlated with high RPS class and advanced CKD. In multivariate logistic regression analysis, Orai1 is also confirmed as a significant risk factor for advanced CKD (p = 0.002). The result of G was also similar to that of T-I. Conclusions: Taken together, our results suggest that Orai1 is well correlated with histologic and clinical severity of DN. Therefore, Orai1 could be used as a valuable marker to evaluate DN condition and to predict the prognosis of DN. Moreover, Orai1 could provide a clue of novel therapeutic target for DN in future.